"Immune Checkpoint therapy"(면역 관문 암치료방법)을 개발한 공로로
2018년 노벨 생리의학상을 수상한
다스쿠 혼조 교수(本庶佑:왼편)과 제임스 앨리슨 교수(James P. Allison)
스웨덴 카롤린스카 의학상 노벨 위원회가 10월 1일 오늘 2018년 노벨 생리의학상 수상자를 발표했다.
영예의 올해 수상자는 미국 과학자 제임스 앨리슨교수와 일본 과학자 혼조 다스쿠 교수 2명으로 밝혀졌다.
이들이 권위있는 이 상을 받은 이유는 매년 많은 사람들의 목숨을 앗아가는 무서운 암을 치료하기 위해서
인간이 타고난 면역시스템을 활성화시켜서 스스로 암세포를 공격하게 하는 새로운 암치료 방법을
개발한 공로를 인정받았기 때문이다.
올해 76세인 혼조 박사는 교토 대학교에서 오랫동안 교수로 재직하면서
면역치료법을 연구했으며, 오사카 대학과 도쿄 대학 그리고 미국의 NIH에서 연구를 한 바 있다.
70세의 앨리슨 박사는 텍사스 대학의 M D 앤더슨 암센터의 면역학 과장으로 일을 하고 있으며,
버클리 대학과 뉴욕에 소재한 슬로운 케터링 암센터에서도 연구를 했었다.
암은 비정상적인 세포가 제어되지 않은 상태로 계속적으로 증가해서
건강한 장기와 세포조직으로 퍼지는 것을 말한다.
이전에는 암을 치료하기 위해서 주로 수술, 방사선, 화학적치료와 호르몬 치료를 사용했으며
이런 치료 방법을 개발한 과학자들(Huggins, 1966; Elion and Hitchins, 1988;
Thomas, 1990)에게 이미 노벨 생리의학상을 수여한바 있다.
하지만 더 개선되고 효과적인 암치료 방법이 절실하게 필요했다.
우리 인체의 면역 시스템의 가장 기본적인 핵심은
자신('self': 아군)과 비 자신(non-self: 적군)을 분간할 수 있어서
침투한 박테리아, 바이러스등 위험한 것들을 찾아서 없애는 것이다.
이 중요한 역할을 하는 것이 바로 우리 몸 안에 백혈구의 T-세포이다.
T-세포의 표면에 있는 수용체가 침투한 적군을 인지해서 적군을 없애준다.
면역 관문 치료방법의 원리
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1. T-Cell (T-세포)는 백혈구의 한 세포로
감염이나 손상이 되었거나, 암세포들을 인식하고
그 세포들을 죽이는 세포이다.
매 T-세포의 표면에 달린 갈구리같이 생긴 수용체(receptor)들이
암세포나 손상된 세포의 표면에 있는 비정상적인 단백질을 인식하면,
그 단백질에 자물쇠와 열쇠처럼 맞물리게 된다.
2. Activating Cell(활성화된 세포):
T-세포가 암세포처럼 비정상적인 세포를 찾아서 제거하려면
먼저 T-세포가 활성화되어야지만 가능하다.
특수한 세포가 T-세포에게 암세포의 항원(antigen)과
co-simulator 단백질을 제공해 주면
T-세포는 같은 항원이 표면에 있는 모든 세포들을 죽이게 된다.
3. Cancer and Checkpoints
암세포들은 T-세포의 공격을 피하기 위해서
T-세포의 면역관문(Immune checkpoint) 스위치를 켠다.
그렇게 되면 면역관문이 T-세포 기능을 억제되면서
암세포의 증식이 지속된다.
4. Checkpoint Inhibitors
이 면역관문을 억제해 주는 약이 개발되어서
면역관문을 차단시켜주어서 T-세포들이 자유롭게
암세포들을 파괴시켜준다.
하나의 T-세포는 수천에서 수만개의 암세포들을 파괴할 수 있다.
적군을 효율적이고 빠르게 대처하기 위해서 추가의 단백질들이
T-세포증식을 가속시켜서 전면 면역 반응을 불러 일으켜 준다.
한편 다수의 과학자들이 T-세포의 활동을 억제해 주는 브레이크 단백질도 알아내서
차의 브레이크와 엑셀레이터 둘 다 적당히 사용해서 안전하게 목적지에 갈 수 있듯이
T-세포의 기능을 브레이크와 엑셀레이터를 적당히 사용해서 발란스를 유지해서
적군을 없앨때에는 T-세포의 활성화하고, 반대로 너무 과한 활동으로
자신 몸 속에 있는 건강한 아군 세포를 파괴하지않게 해서
자기 면역 질병(Autoimmune disease)에 걸리지 않게 하는것이 관건이었다.
1990년대에 미국 캘리포니아 버클리 대학에서 T-세포 단백질인
CTLA-4를 연구하던 앨리슨 박사는 이 단백질이 T-세포의 활동을 제어하는
브레이크 역할을 한다는 것을 밝혔다.
그리고 이미 T-세포의 활동을 억제하는 CTLA-4 단백질과 결합할 수 있는
항원(antibody)도 개발한 그는 이 항원을 제거해서 T-세포의 역할을
극대화할 수 있는 방법을 연구하기 시작했다.
1994년에 그와 연구팀은 첫 실험을 했는데, 암을 앓고 있던 쥐들이
완치할 정도로 그의 연구는 대성공적이었다.
제약회사들이 이 대단한 연구에 관심을 보이지 않았지만,
그는 굴하지 않고 지속적인 연구에 박차를 가해서
2010년에 그가 개발한 암치료 방법으로 말기 피부암환자들을 치료한 결과
다수의 환자들이 암에서 벗어나게 되었다.
한편 1992년에 앨리슨 박사의 중요한 발견이 있기 몇년 전에 혼조 박사는
T-세포 표면에 있는 또 다른 단백질 PD-1을 발견했다.
그는 이 단백질의 역할을 밝히고자 그가 몸담고 있던 교토 대학교 연구실에서
수년간 연구에 전념하 덕분에, 그는 PD-1 단백질이 앨리슨 박사가 발견한
CTLA-4와 비슷하게 T-세포 기능을 제어하는 브레이크 역할을 하지만,
다른 메카니즘으로 브레이크 역할을 한다는 것을 밝혀냈다.
동물 임상실험 결과 희망적인 암치료 방법으로 인정받게 되면서
PD-1 단백질을 암환자들에게도 실시할 수 있는 계기가 되었다.
2012년에 다양한 암 치료에 획기적인 방법을 제시해 주는 연구가 발표되었고,
임상실험에 참여한 말기 암환자들과 재발된 환자들, 그리고 치료가 불가한 환자들에게
드마마틱한 좋은 결과를 안겨다 주어서 많은 사람들의 수명을 연장시켰다.
왼편 위: T-세포를 활성화시켜서 암세포를 제거하려면
우선 T-세포의 수용체가 면역체의 '적군' 이라고 인지할 수 있는 곳에 결합을 해야 한다.
그리고 T-세포를 활성화 하기 위해서 악셀레이터가 필요하다.
그리고 그 악셀레이터를 제어할 수 있는 브레이크 단백질 CTLA-4 역시 필요하다.
왼편 아래: 초록색의 항체(ㅊantibody)가 T-세포의 활성화를 막는
CTLA-4 브레이크 단백질을 차단을 하면
T-세포가 활성화되면서 암세포를 공격하게 된다.
오른편 위: 또 하나의 T-세포의 활성화를 막는
PD-1 브레이크 단백질 역할을 해 준다.
오른편 아래: 항체가 T-세포를 차단하는 PD-1을 억제해서
T-세포를 활성화 시켜서 효율적이고 빠르게 암세포를 제거할 수 있게 된다.
Credit: The Nobel Committee for Physiology or Medicine.
Illustrator: Mattias Karlén
면역관문 암치료의 현주소와 미래
CTLA-4와 PD-1 브레이크 단백질의 초반 임상결과, 기대이상 좋은 결과를 가져다 주었고,
이제는 이 새로운 암치료를 "Immune Checkpoint therapy"(면역 관문 치료방법)이라고
널리 알려지게 되었고, 특히 말기 암환자들을 치료에 중요한 치료방법으로 자리매김을 했다.
하지만, 다른 암치료 방법처럼 이 새로운 치료방법 역시 부작용이 발생하고 있어서
지속적인 연구로 치료방법은 최대한으로 그리고 부작용은 최소화하는데 박차를 가하고 있다.
두가지 면역 관문 치료 방법중 PD-1 치료방법이 더 양호한 결과를 보여 주고 있다.
특히 폐암, 신장암, 임파선암과 피부암 환자들에게 좋은 결과를 보였다.
최근에 CTLA-4와 PD-1 을 둘 다 사용하는 새로운 치료방법으로
말기 피부암등 따로 사용했을 때보다 암세포의 제거능력이 증가했다는 결과가 나오고 있다.
현재 Checkpopint inhibitors(면역관문 억제약) 로 분류되어서
이플리무밥 (ipilimumab,시판되는 약명: Yervoy), 니볼루맙(nivolumab: Opdivo로 시판)과
펨브로리주맙(pembrolizumab, Keytruda로 시판되고 있음) 약들이
이미 전세계의 많은 환자들의 암치료에 사용되고 있다.
앞서 설명한 것 처럼 앨리슨 교수와 혼조 교수 두 과학자는
두개의 다른 방법으로 면역 시스템을 제어하는 브레이크 역할을 하는 단백질을 사용해서
암세포를 보다 효율적이고 안전하게 없애는데 주력해서 많은 이들에게 희망을 안겨다 주었다.
100세 시대를 살다보면 노년인구의 반 이상이 암에 걸릴 확률이 있는 현대에
부작용은 낮고, 장기간동안 효율적이고 안전하게 암치료로 완치까지 기대할 만한
면역관문 암치료 방법으로 암으로 고생하는 수많은 사람들을 생명을 구하게 해 준
두 과학자들의 업적과 노고에 감사를 드리고 싶다.
