2019년 노벨 의학병리학상 (The Nobel Prize in Physiology or Medicine) 수상자로 선정된
왼쪽부터 영국 출신의 피터 랫클리프 경(Sir Peter Ratcliffe),
미국 출신 과학자 그레그 세멘자(Gregg Semenza)와
그리고 윌리엄 캘린(William Kaelin) 세 과학자들
Photograph: EPA
지구에 서식하는 대부분의 생물들은 생존하는데 필요한 에너지를 얻기 위해서
섭취한 음식물을 에너지로 전환하는데는 산소가 필수적이다.
이 기본적인 사실은 수세기동안 과학자들에게도 널리 알려져 있지만,
공급된 산소량에 따라서 동물의 세포들이 어떻게 반응하는지는 밝혀내지 못했다.
산소는 생물체 특히 동물의 생명줄이다. 그래서 산소없이는 세포들이 살 수 없다.
하지만 산소의 양이 너무 적거나 너무 많아도 세포에게 치명적이 된다.
올해 노벨상을 수상한 세 과학자들은 '어떻게 세포들이 산소의 량을 조절할까?라는 주제로
연구를 해 온 결과, 인간을 비롯해서 대부분의 동물 세포들이
제공된 산소량의 변화에 따라서 세포내의 유전자들이 어떻게 반응하고 대처하는지를
자세하게 밝혀낸 윌리엄 캘린(William G. Kaelin Jr.),
피터 랫클리프 경(Sir Peter J. Ratcliffe)과 그레그 세멘자(Gregg L. Semenza)
업적을 인정받아서 2019년 노벨 병리의학상 공동 수상자로 결정했다고
10월 7일 월요일에 스웨덴의 카롤린스카 기관(Karolinska Institute)이 발표했다.
노벨 위원회의 토마스 펄만씨가 스웨덴 스톡홀름 소재의 카롤리나 기관에서
열린 기자회견에서 세명의 2019년 노벨 병리의학상 수상자를 발표하고 있다.
(Photo: Jonathan Nackstrand)
산소(O2)는 지구의 대기권에 약 1/5을 차지하는 기체로
모든 동물이 생존하는데 꼭 필요한데, 그 이유는 거의 모든 동물 세포에 존재하는
마이토콘드리아(mitochondria)에서 동물이 섭취한 음식물을 매 세포가 필요한
에너지로 전환시켜주기 때문이다.
(이 사실을 밝혀낸 Otto Warburg 박사에게 1931년 노벨 병리의학상을 수여했다.)
다양한 생물들이 오랜 세월동안 진화를 거치오면서 모든 세포에게 필요한
산소를 충분하게 공급해 주는 메카니즘도 함께 발전해 왔는데,
예를 들면 목 양쪽에 위치한 대정맥 옆에 있는 경동맥(carotid body)은
혈액의 산소량을 감지하는 특별한 세포들이 존재하는데,
이를 밝혀 낸 헤이만 박사(Corneille Heymans)는 1938년 노벨 병리의학상을 수상했다
새로운 획을 그은 이 연구는 생물체의 가장 필요한 적응 과정의 메카니즘을 밝혀 내어서
산소량이 세포의 물질대사와 세포의 기능에 어떤 영향을 끼치는가를 수립했으며,
빈혈, 심장마비와 뇌졸증등 저산소증과 관련된 다양한 질병과
암세포의 분열과 전이에 필요한 산소양의 관계를 발혀서 암치료의
새로운 방향을 제시해 주는 길을 열어 주었다.
2019년 10월 7일, 노벨 위원회 회원인 랜들 존슨씨가
2019년 노벨 병리의학상을 수상한 과학자들의 연구에 관해서 설명하고 있다.
photo: Jonathan Nackstrand
혈액에 산소량이 낮아지는 현상(hypoxia)이 발생하면 경동맥이
그에 대처해서 적응할 뿐 아니라, 다른 적응 메카니즘이 발동한다.
저산소증에 대처하는 가장 중요한 반응은 적혈구 생성 촉진 인자인
erythropoietin(에라이트로포이틴: EPO)호르몬 분비가 증가해서
적혈구 생성(erythropoiesis)가 증가해서 부족한 산소를 공급해 준다.
EPO가 적혈구 생성 작용에 아주 중요하다는 것을 20세기에 밝혀졌지만,
정확하게 산소(O2)가 적혈구 생성작용에 어떤 영향을 끼치는지는 밝혀내지 못하다가
이들의 오랜 연구 덕분에 자세한 메카니즘을 밝혀냈다.
2019년 노벨 병리의학상 공동 수상자들
노벨상 수상 소식을 전해 들은 후 기자들과 통화를 하고 있는
켈린 박사(William G. Kaelin Jr.)
(photo: Josh Reynolds)
캘린 박사는 데이나-파버 암센터(Dana-Farber Cancer Institute)와
하바드 의대 브리검 & 여성 병원에서 교수로 재임중인데,
수상 인터뷰 중에서, "많은 과학자들이 그러하듯이, 나는 퍼즐을 해결하는 것을
무척 좋아했다.' 고 기자들에게 말했다.
그는 결국 희귀한 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) 혈액암에 관심을 갖게 되었다.
이 병의 원인은 핏줄 형성을 촉진시키는 vegF 가 과다하게 만들어져서
암세포처럼 과다한 핏줄 형성을 초래한다. 이렇게 과다하게 생긴 핏줄은
혈액내의 산소를 운반해 주는 적혈구를 생성해 주는
에리트로포이틴(erythropoierin or EPO) 호르몬이 분비가 증가해서
혈액내에 과다한 적혈구를 만들게 되면서 생긴 암이다.
캘린 박사는 이런 현상은 산소량을 감지하는 시스템에 문제가 있을거라고
직감해서 연구를 이어왔는데, 결과적으로 그의 예감이 적중해서
노벨상 수상자의 영예를 차지했다.
2019 노벨 병리의학상을 공동 수상한 그렉 L. 세만자 박사
세만자 박사는 존스 홉킨스 대학교에서 유전의학 교수로 재직중인데,
오늘의 그가 있게 하는데에는 그의 고등학교 생물선생님이었던 로즈 넬슨씨의
공이 크다고 기자들에게 밝혔다. "그녀는 대단한 선생님으로,
과학의 경이로움과 희열을 심어준 덕분에, 나를 과학자로 이끌어 주었다."라고 말했다.
그가 하바드 대학교에서 유전학을 전공해서 박사 학위를 획득하려다가,
친한 친구의 자녀가 다운증후군 장애아를 둔 것을 안타깝게 여기게 되면서,
유전학 자체를 전공하기 보다는
유전학이 인간에게 어떻게 실제로 영향을 줄 수 있는 분야로 진로를 변경했다.
펜실바니아 의과대학을 졸업한 후, 그는 암세포가 주위로 증식하고,
더 나아가서 핏줄을 타고 이동하면서 그 암세포들이 무엇을 타겟으로 삼는가를
이해하고, 밝혀내기로 결심하기로 했다.
그는 암세포가 찾는 타겟이 산소라고 예측했다.
그래서 그는 적혈구 생성을 촉진하는 EPO 호르몬 분비를 관장하는 유전자에 관심을 두고
저산소증 상태에서 어떻게 EPO 호르몬을 생성하는 스위치가
켜지는가에 대해서 연구를 시작해서,
암세포를 공격하는 새로운 치료방법을 개발하게 되었다.
노벨상 수상 소식을 듣고 기뻐하는 피터 랫클리프 경(Peter J. Ratcliffe)
랫클리프 박사는 영국 런던에 소재한 프랜시스 크리크에서
임상 연구 수석 관리자이자
옥스포드의 Target Discovery의 관리자로 재직하고 있다.
그가 중고등학교에 다닐때에 화학성적이 중간정도였는데,
어느날 아침, 학교 교장 선생님이 화학시간에 들어 와서,
조용한 목소리로 '피터, 너는 반드시 의학을 전공해야 해."라는 말을 듣고
주저없이 대학교 입시신청서에 전공과목을 바꾸면서
우연하게 의학 연구를 하게 되었다고 한다.
그는 신장 전문의가 된 후에, 인간의 장기들이 공급된 산소량에 따라서
적혈구 생성을 촉진하는 EPO 호르몬 분비량을 조절한다는 사실을
별로 중요하게 생각하지 않은 동료 연구자들과 달리
지대한 흥미과 관심을 가지고 EPO와 산소의 관계에 대해서
오랜 시간에 걸쳐서 꾸준하게 연구를 이어온 덕분에 올해 노벨상을 받게 되었다.
그는 "우리 인간들은 지식을 축적해 나간다.
밝혀낸 새로운 지식은 유익하고, 진리이며 올바르다.
우리는 그런 지식의 진가를 확실히 모르지만
새로운 지식을 찾기 위해서 긴 여정에 오르게 된다.
그리고 이 영광을 오랜 시간동안 나의 프로젝트를 위해서
실험도구를 준비하고 실험을 도와 준 여러 사람들과 실험실에 받치고 싶다."
라고 옥스포드에서 수상소감을 밝혔다.
이들의 연구결과에 따르면 다양한 질병의 원인은
세포가 산소량을 감지하는 메카니즘의 문제에서 온다.
예를 들면, 만성 신장병 환자들은 신장에서 적혈구 생성을 촉진하는
EPO 호르몬 분비가 저조하게 되면서 심한 빈혈을 동반한다.
그리고 암 조직은 핏줄 형성을 촉진하게 해서 산소량이 증가시키고,
신진대사를 변경시키면서 암 세포들이 증가시키고 전이를 도와준다.
그래서 학교에 몸담은 연구진들과 제약회사는 지속적으로
질병에 따라서 때로는 산소감지 능력을 활성화시키거나,
혹은 차단시켜서 산소공급을 적절한 조절로
질병을 치로할 수 있는 신약개발에 박차를 가하고 있어서
머지않은 미래에 빈혈, 암, 신장병, 다양한 염증, 뇌졸증, 심장마비등
다양한 질병을 치료하는데 큰 기여가 기대된다.
세 과학자들이 오랫동안 연구해 온 결과를 설명하는 아래의 글은
전문적인 과학 용어도 많고
보통 사람들이 이해하는데에 어렵지만,
혹시라도 누군가에게 도움이 될 것 같아서
참고로 원문 그대로 옮겨 두었다.
Figure 1
When oxygen levels are low (hypoxia),
hypoxia-inducible factor(HIF-1α) is protected from degradation
and accumulates in the nucleus,
where it associates with ARNT
and binds to specific DNA sequences (HRE)
in hypoxia-regulated genes (1)
At normal oxygen levels,
HIF-1α is rapidly degraded by the proteasome (2).
Oxygen regulates the degradation process
by the addition of hydroxyl groups (OH) to HIF-1α (3).
The VHL (von Hippel-Lindau’s disease) protein
can then recognize and form a complex with HIF-1α
leading to its degradation in an oxygen-dependent manner (4).
HIF enters the scene
Semenza wished to identify the cellular components mediating this response.
In cultured liver cells he discovered a protein complex
that binds to the identified DNA segment in an oxygen-dependent manner.
He called this complex the hypoxia-inducible factor (HIF) .
Extensive efforts to purify the HIF complex began, and in 1995,
Semenza was able to publish some of his key findings,
including identification of the genes encoding HIF.
HIF was found to consist of two different DNA-binding proteins,
so called transcription factors, now named HIF-1α and ARNT.
Now the researchers could begin solving the puzzle,
allowing them to understand which additional components were involved
and how the machinery works.
VHL: an unexpected partner
When oxygen levels are high, cells contain very little HIF-1α.
However, when oxygen levels are low, the amount of HIF-1α increases
so that it can bind to and thus regulate the EPO gene
as well as other genes with HIF-binding DNA segments (Figure 1).
Several research groups showed that HIF-1α, which is normally rapidly degraded,
is protected from degradation in hypoxia.
At normal oxygen levels, a cellular machine called the proteasome,
recognized by the 2004 Nobel Prize in Chemistry
to Aaron Ciechanover, Avram Hershko and Irwin Rose, degrades HIF-1α.
Under such conditions a small peptide, ubiquitin, is added to the HIF-1α protein.
Ubiquitin functions as a tag for proteins destined for degradation in the proteasome.
How ubiquitin binds to HIF-1α in an oxygen-dependent manner remained a central question.
The answer came from an unexpected direction.
At about the same time as Semenza and Ratcliffe were
exploring the regulation of the EPO gene,
cancer researcher William Kaelin, Jr. was researching an inherited syndrome,
von Hippel-Lindau’s disease (VHL disease).
This genetic disease leads to dramatically increased risk of certain cancers
in families with inherited VHL mutations.
Kaelin showed that the VHL gene encodes a protein that prevents the onset of cancer.
Kaelin also showed that cancer cells lacking a functional VHL gene
express abnormally high levels of hypoxia-regulated genes;
but that when the VHL gene was reintroduced into cancer cells,
normal levels were restored. This was an important clue showing that
VHL was somehow involved in controlling responses to hypoxia.
Additional clues came from several research groups showing
that VHL is part of a complex that labels proteins with ubiquitin,
marking them for degradation in the proteasome.
Ratcliffe and his research group then made a key discovery:
demonstrating that VHL can physically interact with HIF-1α
and is required for its degradation at normal oxygen levels.
This conclusively linked VHL to HIF-1α.
Oxygen sHIFts the balance
Many pieces had fallen into place, but what was still lacking was an understanding of
how O2 levels regulate the interaction between VHL and HIF-1α.
The search focused on a specific portion of the HIF-1α protein
known to be important for VHL-dependent degradation,
and both Kaelin and Ratcliffe suspected that
the key to O2-sensing resided somewhere in this protein domain.
In 2001, in two simultaneously published articles they showed
that under normal oxygen levels,
hydroxyl groups are added at two specific positions in HIF-1α (Figure 1).
This protein modification, called prolyl hydroxylation,
allows VHL to recognize and bind to HIF-1α
and thus explained how normal oxygen levels control rapid HIF-1α degradation
with the help of oxygen-sensitive enzymes (so-called prolyl hydroxylases).
Further research by Ratcliffe and others identified the responsible prolyl hydroxylases.
It was also shown that the gene activating function of HIF-1α was regulated
by oxygen-dependent hydroxylation.
The Nobel Laureates had now elucidated the oxygen sensing mechanism
and had shown how it works.
Oxygen shapes physiology and pathology
Thanks to the groundbreaking work of these Nobel Laureates,
we know much more about how different oxygen levels
regulate fundamental physiological processes.
Oxygen sensing allows cells to adapt their metabolism to low oxygen levels:
for example, in our muscles during intense exercise.
Other examples of adaptive processes controlled by oxygen sensing
include the generation of new blood vessels and the production of red blood cells.
Our immune system and many other physiological functions are also fine-tuned
by the O2-sensing machinery. Oxygen sensing has even been shown to be essential
during fetal development for controlling normal blood vessel formation
and placenta development.
Oxygen sensing is central to a large number of diseases (Figure 2).
For example, patients with chronic renal failure often suffer from
severe anemia due to decreased EPO ｅxpression.
EPO is produced by cells in the kidney and is essential
for controlling the formation of red blood cells, as explained above.
Moreover, the oxygen-regulated machinery has an important role in cancer.
In tumors, the oxygen-regulated machinery is utilized to stimulate blood vessel formation
and reshape metabolism for effective proliferation of cancer cells.
Intense ongoing efforts in academic laboratories and pharmaceutical companies are now
focused on developing drugs that can interfere with different disease states
by either activating, or blocking, the oxygen-sensing machinery.
The awarded mechanism for oxygen sensing has fundamental importance in physiology,
for example for our metabolism, immune response and ability to adapt to exercise.
Many pathological processes are also affected.
Intensive efforts are ongoing to develop new drugs
that can either inhibit or activate the oxygen-regulated machinery
for treatment of anemia, cancer and other diseases.
