2024 노벨 생리의학상을 수상한 Victor Ambros(오른편) & Gary Ruvkun
어제 10월 7일에 2024년 노벨 생리의학상은
매사추세츠 대학 챈 의대 교수 빅터 암브로스 박사/Victor Ambros와
하바드 의대의 개리 러브큰 박사/Gary Ruvkun에게 수여되었다.
이들에게 올해 노벨 생리의학 수상자로 선정된 이유는
RNA 분자계의 아주 작은 microRNA/마이크로RNA의 발견과
모든 생물의 성장 과정에서 이 마이크로RNA의
중요한 역할을 밝혀낸 업적을 인정받았기 때문이다.
참고로 RNA(ribonucleic acid)는 DNA으로부터 받은 지시사항을
세포에게 전달해서 특정된 단백질/proteins의
발현을 조절해 주는 역할을 담당해서
20-24개의 핵산/necleotides(A, C, G, U)으로 이루어진
마이크로-RNA는 세포 내부에 존재하는
아주 작은 '유전자 스위치'와 같아서
인간이 태어나서 성장부터 노화 과정까지 조율한다.
위의 도면은 세포의 핵에 소재한 염색체에 담긴
DNA가 마이크로RNA로 전달되어서
특정한 단백질/protein을 생성하는 과정을 보여준다.
우리의 몸의 모든 세포는 똑같은 DNA를 보유하지만,
조직에 따라서 생성된 이 특정 단백질은
이 조직과 연관된 유전자 조합만이 활성화한 결과이다.
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
모든 생물의 염색체/chromosomes 안에는
생물의 모든 세포의 기능과 역할의 매뉴얼이 저장되어 있을 뿐 아니라
각 세포의 이 염색체는 정확하게 같은 유전자를 보유해서
똑같은 내린 지시대로 기능을 수행한다.
이렇게 체내에 똑같은 염색체를 보유하는데도 불구하고
근육 세포, 신경세포 혹은 간세포처럼 다양한 조직에 따라서
세포는 이 조직과 연관된 특수한 단백질을 생성하게 되며,
세포의 모습도 아주 다른 모습을 띄게 된다.
그렇다면 이런 차이가 어떻게 발생할까?
이 질문의 답은 각 세포는 그 세포와 연관된 지시만 따른다는
유전자의 규칙이 존재하기 때문이다.
그래서 특정한 기능을 발휘하는 세포 내의
올바른 유전자 조합만이 활동하게 유도한다.
1993년에 암브로스에 의해 이미 발견된 마이크로RNA는 지금까지
인간의 수많은 세포 내에 존재하는 1,000 여개가 발견되어서
생물학은 물론 다양한 질병 치료에 큰 기여를 했다.
예를 들면, 비정상적인 마이크로RNA는
암, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 간질, 백내장 등
다양한 질병을 유발시킨다.
암브로스 박사와 러브컨 박사는
다른 세포 조직들이 어떻게 생성되는가에 대해
관심을 품고 오랜 연구 끝에
유전자 규칙(gene regulation)에 결정적인 역할을 하는
RNA의 새로운 부류인 아주 작은 RNA/microRNA를 발견했다.
과학자들은 c. elegans 선충을 기본적인 연구에 자주 사용하는데,
이는 선충의 몸이 투명해서
세포가 어떻게 변화하는지 쉽게 관찰할 수 있기 때문이다.
Scientists often study the roundworm C. elegans in basic research
because they can watch cells develop through
the worm’s transparent body.
Credit...ABS Natural History
1980년대 후반에 MIT의 같은 연구소에서 함께 일한 암브로스와 러브컨 박사는
1 mm 크기의 선충/roundworm, Caenorthabditis elegans에 관해
연구를 펼쳤는데, 이 작고 보잘것없는 선충은 더 진화된 동물과 같은
근육 조직과 신경 조직 등 다양한 기능을 발휘하는 조직들을 보유하고 있어서
다세포 동물들의 조직이 어떻게 생성되고 성장과 발달
그리고 분화하는지를 밝히기 위해서 실험 대상으로 자주 사용되고 있다.
(A) 선충은 다양한 세포 유형이 어떻게 발달하는지
이해를 하는데 아주 유용한 생물이다.
(A) C. elegans is a useful model organism for understanding
how different cell types develop.
(B)암브로스와 러브컨은 돌연변이 lin-4와 lin-14 유전자를 연구했다.
앰브로스는 lin-4가 lin-14의 음성 조절인자로 보인다는 사실을 밝혀냈다.
(B) Ambros and Ruvkun studied the lin-4 and lin-14 mutants.
Ambros had shown that lin-4 appeared to be a negative regulator of lin-14.
(C) 앰브로스는 lin-4 유전자가 단백질을 코딩하지 않는 작은 RNA인
마이크로RNA를 코딩한다는 사실을 발견했다.
러브컨은 lin-14 유전자를 복제했고,
두 과학자는 lin-4 마이크로RNA 서열이 lin-14 mRNA의
보완적인 서열과 같다는 사실을 알아냈다.
(C) Ambros discovered that the lin-4 gene encoded a tiny RNA, microRNA,
that did not code for a protein.
Ruvkun cloned the lin-14 gene, and the two scientists realized
that the lin-4 microRNA sequence B. matched
a complementary sequence in the lin-14 mRNA.
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
두 과학자들은 특정한 기능을 가진 세포의 성장 과정 중에
발현 타이밍에 문제가 있는
돌연변이 유전자인 lin-4와 lin-14를 연구를 했다.
암브로스는 이미 lin-4 유전자가 lin-14 유전자 생성을
억제하는 음성 조절기 역할을 하는 것을 이미 밝혔지만
그 정확한 과정을 밝혀내지는 못했다가
이 두 돌연변이 유전자의 상호적 관계를 발견하게 되었다.
위의 도면에서 보여준 것처럼 짧은 lin-4 유전자 서열이
lin-14에서 중요한 상보적인 서열/complementary sequence와
일치한다는 것을 발견했다.
아울러 lin-4 마이크로RNA가 mRNA의 상보 서열과 결합해서
lin-14 생성 스위치를 꺼서 lin-14 단백질 생성을 막는다는 것도 알아냈다.
다시 말해서 이 과정에서 오류가 생기면,
암을 비롯한 다양한 질병들이 발생한다는 것이다.
이렇게 이전에 알려지지 않았던 마이크로RNA의 기능을 밝히는
1993년 유명한 과학 저널인 'Cell/세포'에 발표했지만
안타깝게도 크게 주목을 받지 못했다.
러브컨은 유전자를 코딩하는 두 번째 마이크로RNA let-7를 발견했다.
이 유전자는 오랜 진화 과정 중에도 보존되었고,
다세포 생물의 세포의 기능을 조절하는
마이크로RNA의 역할은 공통적이라는 것을 알게 되었다.
Ruvkun cloned let-7, a second gene encoding a microRNA.
The gene is conserved in evolution,
and it is now known that microRNA regulation is universal
among multicellular organisms.
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
그러다가 2000년에 러브컨이 let-7이 코딩한
새로운 마이크로RNA를 발견하게 되면서
이 마이크론RNA의 중요성이 크게 부각되었다.
let-7은 lin-4와 달리 모든 동물계가 오랜 세월동안 일어난
진화 과정 중에도 지금까지 바뀌지 않고 유지되어서
다세포 동물에 존재하는 마이크로RNA의 조절역할은
보편적이고 공통적임을 입증했다.
이처럼 새로운 획을 긋는 마이크로RNA의 우연한 발견은
유전자의 억제 과정의 새로운 장을 열었다.
The seminal discovery of microRNAs was unexpected
and revealed a new dimension of gene regulation.
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
이들의 연구를 바탕으로 현재 다양한 질병을 치료하는
신약들이 개발 중에 있는데,
특히 폐암, 유방암, 위암과 비인두암의 치료제가
임상실험 단계에 와 있다.
아울러 암을 진단하고 초기 반응을 예축하는
방법이 개발되어서 현제 임상 실험 중이다.
덴마크의 Novo Nordisk 제약회사는
동맥경화와 만성 심장질환을 치료하는
CDR132L 신약이 개발 중이다.
이들이 마이크로RNA가 표적 메신저RNA와 결합해서
단백질 합성을 억제한다는 것을 발견한 덕분에
앞으로 다양한 질병의 조기 진단과
개인 맞춤형 치료 시스템 개발에 크게 기여하게 되었다.
